深度｜细胞治疗风云正起，筹谋在前抢先机（下）
作者：摩西 | 编辑：摩西
前言 /
随着当前全球细胞、免疫、及其交集细胞免疫精准治疗技术的颠覆性突破、成功病例增加、专利数上升以及各国政府政策的转暖，相关产业链正处于其生命周期曲线的最临近奇点突破的区域。
细胞治疗，是再生医学或以细胞为基础的疗法，被誉为第三次医学革命，代表着未来医学发展的趋势。
为了帮助感兴趣并有想法进入该领域的朋友，小编大致汇总了目前细胞治疗产业发展的一些宏观概况，此篇为该系列推文的下篇，视角着重落在免疫细胞。
细胞治疗是指来自自体、同种或异种活细胞在体外经过加工或处理后，再输注回人体，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的治疗过程。在心脑血管疾病、恶性肿瘤、遗传病、自身免疫性疾病、损伤再生医学等领域，细胞治疗技术的出现和突破带来了新希望。
对于某些疾病，理论上甚至可以根治疾病。
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免疫细胞治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。随着政府出台相关政策支持、制药企业研发技术持续突破、肿瘤患病率持续增长拉动治疗需求，中国免疫细胞治疗市场持续扩容。
细胞治疗涉及的主要三大类——干细胞、免疫细胞、其他体细胞
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来源：国金证券
免疫细胞治疗，肿瘤治疗重要手段
免疫细胞疗法是基于免疫学原理与方法，采集人体免疫细胞，进行体外培养和扩增，以增强靶向性杀伤功能，再输回人体内，通过调动机体免疫系统杀伤血液与组织中的病原体、癌细胞及突变细胞，抑制肿瘤生长，增强机体免疫能力。
该类疗法经历了对多种免疫治疗效果的研究过程，逐渐成为肿瘤免疫治疗的重要方式。免疫细胞疗法在癌症治疗上的应用主要是通过过继性免疫治疗实现的。过继性免疫治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
过继性免疫治疗主要分为三大类：一种方法是利用从患者的肿瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），在实验室中扩大其数目，然后再注入患者体内；第二种方法是改造从患者身上收获的T细胞，使其表达肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR），以便T细胞可以识别和攻击表达这种抗原的肿瘤细胞；第三种方法与TCR类似，区别在于其在T细胞上构建的是一个嵌合型抗体受体（CAR），从而让免疫T细胞不仅能够特异性地识别癌症细胞，同时可以激活T细胞杀死癌症细胞。
Fig. 1 | 过继性免疫细胞治疗疗法分类
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来源：头豹研究院
目前CAR-T是唯一被FDA批准的过继性免疫疗法。TIL和TCR治疗只能靶向和消除在特定情况下（当抗原与主要组织相容性复合物或MHC结合时）呈递其抗原的癌细胞，在某些实体瘤中的治疗效果让人激动。而CAR的主要优势在于，即使不通过MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击，在恶性血液肿瘤中也展现出了巨大潜力和应用价值。
借助于car-t技术,全球首位的白血病儿童--艾米莉（Emily Whitehead）,已无癌生存第九个年头了。
艾米莉在社交网站嗮出自己的抗癌照
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来源：TrakCel
CAR-T 疗法，唯一获得上市批准的细胞免疫疗法
CAR-T是嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy）的简称，是通过经嵌合抗原受体修饰的T 细胞特异性识别和结合肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。
CAR-T 疗法是唯一获得上市批准的细胞免疫疗法。自2017 年，FDA 已经批准了4 个以CD19为靶点的CAR-T 疗法。其中，2020 年Kymriah 和Yescarta 的全球销售额分别达到4.74 亿美元和5.63 亿美元，2018-2020 年复合增长率分别达到84.1%和28.7%。
CAR-T细胞治疗流程
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来源： 康安途
得益于国内“双规制”体系，即让顶尖医院开展研究者独立发起的临床试验，并以技术形式出售CAR-T 治疗，国内CAR-T 疗法进行的如火如荼，占全球研究的40%左右，临床试验数量也在逐年快速增长。有南京传奇、复星凯特、药明巨诺等一批具有研发实力与资金实力的企业开展细胞免疫疗法研究，布局中国肿瘤免疫治疗领域。
不过，目前已经上市的5款car-t产品，定价均在30万～50万美元之间，导致绝大多数患者止步于此。再者，目前上市的car-t产品，仅对部分血液瘤有效，而在癌症中，血液瘤数量仅占10%，实体瘤数量占90%。
在有限的市场规模下，成本与价格高昂及支付体系不健全，即便是已经获批上市的car-t产品，恐难实现真正意义的产业化落地，小编不仅感叹，car-t技术的商业转化应用，还远没有到来。
图1| 全球CAR-T活跃研究
图2| 中国每年申报CAR-T临床试验情况
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来源： BCG咨询
TCR-T 疗法，唯一获得上市批准的细胞免疫疗法
TCR-T疗法是细胞受体基因工程改造的T细胞疗法的简称，通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。
TCR-T疗法的基本流程与特点
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来源：CNKI
TCR-T疗法不仅可以像化学治疗与靶向治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。截至2018 年4 月，全球已完成TCR-T细胞免疫治疗临床试验31项，主要针对黑色素瘤、食道癌、骨髓瘤、滑膜细胞肉瘤等。
得益于国家各部委发文支持，中国免疫细胞治疗行业大力发展，TCR-T疗法技术研究和临床应用研究持续深入。但TCR-T疗法仍处在实验室阶段，中国尚未有相关产品上市。预计在未来两年，将有TCR-T产品在中国市场推出上市，到2025年TCR-T的市场规模将达到1,041.4亿元。
中国TCR-T疗法行业市场规模，2021-2025年预测
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来源：CNKI
TILs细胞与CTL细胞疗法
二十一世纪，免疫疗法百花齐放，肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）疗法是当中历史较久、发展较早的肿瘤免疫疗法之一。TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，与CAR-T细胞疗法和D-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。
TILs疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，部分研究发现，识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。这种新型疗法并不是简单的扩增回输，而是要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的T细胞，然后提取T细胞。这些T细胞可精准识别癌细胞。提取的T细胞经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。
TILs细胞疗法
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来源：中国医疗
TILs细胞疗法流程及原理：
1、从取出的肿瘤组织中提取所需的免疫细胞，主要是T 细胞；
2、找出能认出癌细胞的T细胞，在体外扩增百-千亿个免疫细胞；
3、把足够多且有效的免疫细胞回输至患者体内，让它们干掉癌细胞。
时至今日，TILs细胞疗法人处在研究阶段，没有得到有效的推广，其原因在于除了存在一定的技术，另外一个重要因素就是有效率偏低，很多癌症患者是不适用于这类疗法。在一些少见的肿瘤类型（如黑色素瘤），参与到TIL细胞疗法试验的受试者里面，仅出现15%左右的有效率。
再者，这种细胞疗法属于个性化疗法，同CAR-T疗法一样存在技术复杂、成本高导致价格昂贵等限制因素，实在很难上市推广。
CTL，细胞毒性T淋巴细胞，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。细胞毒性T淋巴细胞又称杀伤性T淋巴细胞，是机体抗肿瘤机制的重要环节，也是肿瘤免疫过继疗法主要效应细胞之一。
在部分体外和动物试验中，ctl细胞疗法显示出良好的安全性、靶向性、杀伤活性和持久性。目前在国内与该疗法相关的合规研究比较少见，2019年国内深圳某挂牌新三板的生物公司，获得当地政府的认可和支持，这也是为数不多的报道之一。
项目验收通知
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来源：深圳发展和改革委员会
炙手可热的NK免疫细胞疗法
NK（自然杀伤细胞）疗法指提取患者体内NK 细胞，利用细胞培养技术进行活化培养，提升肿瘤杀伤活性，再输回患者体内，打破机体免疫耐受，激活机体免疫力，直接杀伤肿瘤的治疗方式。MD安德森癌症中心的Rezvani博士说：“ NK 细胞是病毒感染细胞和肿瘤细胞的最佳杀手，它们能持续在体内巡逻并识别异常细胞。”
脐带血是NK细胞重要的细胞来源，优势主要在于安全、便利、扩增性强，有研究表明，cGMP级别的同种异体脐带血无需饲养层细胞刺激也能扩增达到临床要求的数量，如此获得的NK细胞产品无论在活性、细胞表型、纯度、无菌等方面均能达到标准。
英国伦敦大学癌症研究所发现，相对于外周血和新鲜分离的脐带血，冻存过的脐带血在体外可分化出更多的功能性NK细胞。
在免疫细胞治疗过程中，一部分病人在血液病复发时外周血几乎全部被肿瘤细胞占据，采集不到足够免疫细胞进行培养，可能失去治疗时机，而脐带血在此时能提供一个获得正常免疫细胞的机会。
NK细胞临床具有多个优势，其中最重要的一个优点是安全性。与T细胞不同，它们不会释放大量的炎症蛋白，导致细胞因子风暴。另一个优点是通用性，可以使用健康人或者脐带血中的NK细胞，从而减少患者的等待时间和治疗费用。目前大多数生物公司都在宣传以NK细胞为主的免疫细胞抗衰老，因为NK细胞不存在特异性，临床应用多集中在肿瘤治疗后的康复期。
相对于其它特异性免疫细胞疗法，NK细胞疗法的技术门槛较低，部门科研人员和机构，将car-t技术沿用与NK细胞的改造上。在动物模型和体外细胞模型试验中，CAR-NK都显示出较好的癌细胞杀伤效果。
与其它细胞疗法，CAR-NK优势比较
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来源：Nkarta公司官网
经改造过的NK免疫细胞具备优势
NK细胞预测和识别癌细胞的能力得到增加；
免疫细胞治疗
或成为主流肿瘤治疗手段
根据从事细胞免疫治疗技术研究经验长达十年的专家表示，细胞免疫疗法有望在未来成为主流肿瘤治疗方式。此前，由于技术水平及政策等因素，细胞免疫治疗运用于手术、放疗、化疗三大治疗方法之后，主要目的在于维持肿瘤稳定、降低化疗副作用。随着细胞免疫疗法研究与临床试验的深入，细胞免疫疗法被证明有助于改善患者个体免疫环境，激活免疫细胞，提升杀伤肿瘤细胞的能力，提高患者生存率，逐渐被运用到恶性肿瘤临床治疗中。
根据Frost & Sullivan报告，中国细胞免疫治疗产品市场规模预计于2021年至2023年由人民币13亿元升至102亿元，年复合增长率为181.5%。预计市场于2030年达到人民币584亿元。
中国细胞免疫治疗产品市场规模预测（亿元）
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来源：Frost & Sullivan
小编寄语：
细胞治疗行业风起云涌，随各地方政府支持政策的持续推出，投身这一领域的行业人、专家学者、临床技术等人员，看到了无限希望。但在看似一片大好的形势背后，普罗大众对于新兴技术的一知半解，也体现出各研究及临床机构，在教育宣传上的投入有很大的不足；
其次，行业机构良莠不齐，某些生物公司的市场人员欠缺专业的理解，在营销推广过程中一味的将免疫力低归咎于免疫细胞不足，“吃螃蟹者“傻傻分不清楚，先上个几十亿免疫细胞补一补再说。如此简单粗暴的推广方式，建立了极差的口碑，阻碍了免疫细胞治疗技术的发展。
面对癌症发病率的居高不下，患癌人群也日渐庞大，这无形中创造了巨大的利益市场，在高额利益的刺激之下行业乱象频生。2016年的“魏则西事件”已经让整个行业付出了代价，希望所有参与行业发展的行业人，都能引以为戒，合理宣传、正确引导，少踩红线。
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主编推荐
References
1. Franny White, “OHSU performs first-ever CRISPR gene editing within human body,” Oregon Health & Science University, March 4, 2020.
2. Advisory Board, “A ‘significant moment’: Doctors inject CRISPR into a living patient,” March 6, 2020; Associated Press, “Doctors use gene editing tool Crispr inside body for first time,” Guardian, March 4, 2020.
3. Yescarta, Kymriah, Luxturna, Zolgensma, Zynteglo, Sprinraza, Onpattro, Vitravene, Aptamer, eteplirsen, givosiran, Patisiran, Maci, and 14 stem cell products; GBI Health, accessed April 7, 2020; FDA of multiple countries; public information.
4. Alliance for Regenerative Medicine, Advancing gene, cell, & tissue-based therapies, 2019.
5. Markets Insider, “Global cell and gene therapy market analysis and forecast, 2019–2025,” PR Newswire, August 6, 2019.
6. According to clinicaltrials.gov, China completed 1040 CGT-related clinical trials by February 28, 2020.
7. Wanfang Data, accessed April 6, 2020.
8. GBI Health.
9. State Council of The People’s Republic of China, “70 new drugs to be included in China’s national medical insurance catalog,” November 28, 2019; Wang Xiaodong, “17 cancer drugs added to insurance program list,” State Council of The People’s Republic of China, October 11, 2018.